Summary: O câncer de mama (CAM) é uma doença complexa e heterogênea composta por múltiplos subgrupos associados às características biológicas e morfológicas distintas, com diferentes manifestações clínicas e padrões de resposta às terapias vigentes. Dentre os subtipos de CAM, o câncer de mama triplo negativo (TNBC) congrega tumores majoritariamente agressivos e invasivos, associados à doença de prognóstico ruim, bem como pela quimiorresistência das células tumorais aos quimioterápicos disponíveis (paclitaxel e doxorrubicina). Tratamentos com quimioterápicos podem promover senescência celular, principalmente senescência associada ao fenótipo secretor (SASP) com funções tanto antitumorais quanto protumorigênicas. A
metformina tradicionalmente empregada no tratamento do diabetes, despontou, nos últimos anos, como uma opção terapêutica contra o CAM, inclusive o TNBC. Investigaremos o efeito da metformina em monoterapia e em combinação com quimioterápicos utilizando o método de MTT e formação de colônias; A expressão gênica e proteica, bem como a secreção de proteinas no meio extracelular será realizada por real-time PCR, western-blot e ELISA. Realizaremos ainda, ensaios de apoptose por citometria de fluxo e marcação de SA-β-Gal para determinar senescência celular. Pretendemos mostrar os efeitos antiproliferativos da metformina nas linhagens TNBC. Adicionalmente, pretendemorar avaliar a combinação de metformina, em doses clinicamente relevantes, com paclitaxel e doxorrubicina e cisplatina, na inibição da proliferação celular quando comparado ao quimioterápico em monoterapia. Estabeleceremos linhagem TNBC resistente ao paclitaxel (MDA231-PR) e caracterizaremos o SASP como um dos mecanismos efetores da quimiorresistência ao taxano. Outras vias importantes relacionadas com a resistência adquirida também serão observadas (CSC, Apoptose, Autofagia, MAPK e GSK-3β) na linhagem
resistente ao taxano. Assim, nossos achados fundamentarão o potencial uso da metformina no TNBC, um dos grandes desafios da clínica oncológica, principalmente em tumores refratários ou resistentes às terapias
baseadas em taxanos.

Starting date: 01/03/2016
Deadline (months): 48

Participants:

Role	Name
Coordinator *	LETICIA BATISTA AZEVEDO RANGEL